新型免疫療法與ADC：尿路上皮癌治療突破
2025-11-24 16:40
閱讀：1796
來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫
作者：楊輝
責任編輯：點(diǎn)滴管
[導讀] 尿路上皮癌作為泌尿系統高發(fā)惡性腫瘤，其治療長(cháng)期困于"療效與生活質(zhì)量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術(shù)后，高達40%會(huì )出現尿流改道相關(guān)并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質(zhì)紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日?；顒?dòng)
引言：從"切除優(yōu)先"到"功能保全"的治療覺(jué)醒
尿路上皮癌作為泌尿系統高發(fā)惡性腫瘤，其治療長(cháng)期困于"療效與生活質(zhì)量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術(shù)后，高達40%會(huì )出現尿流改道相關(guān)并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質(zhì)紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日?；顒?dòng)；而上尿路上皮癌患者行根治性腎輸尿管切除后，慢性腎病的年發(fā)生率約12%，對合并高血壓、糖尿病的患者而言，腎功能衰退速度較常人快3倍[5]。
近年來(lái)，腫瘤免疫治療與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的突破性進(jìn)展，正在重塑尿路上皮癌的治療邏輯。國產(chǎn)ADC藥物Disitamab Vedotin在晚期患者中展現出的深度緩解能力，使20%的局部晚期患者獲得了保留膀胱或腎臟的機會(huì )[2,6]；PD-1/CTLA4雙特異性抗體在新輔助治療中45%的病理完全緩解率，更讓臨床看到了"不切除器官也能根治腫瘤"的可能[3]。本文結合多中心臨床實(shí)踐中的治療決策共識、患者隨訪(fǎng)管理體系及生物標志物檢測標準化流程，解析新型藥物的臨床價(jià)值與應用邊界[1,8]。
一、尿路上皮癌治療的現實(shí)困境與需求重構
1.1 疾病異質(zhì)性帶來(lái)的治療挑戰
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治療格外復雜：膀胱癌患者中，約15%初診即為肌層浸潤性，這類(lèi)患者即使接受標準治療，仍有近半數會(huì )在3年內出現遠處轉移；腎盂癌因位置隱蔽，70%患者確診時(shí)已侵犯腎實(shí)質(zhì)，根治術(shù)后的5年復發(fā)率較膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，該類(lèi)腫瘤對化療的敏感性存在顯著(zhù)個(gè)體差異，同一含鉑方案在不同患者中，腫瘤退縮幅度可相差3-4倍，這使得治療方案的選擇充滿(mǎn)不確定性[4]。
傳統治療的局限性還體現在功能損傷的不可逆性上。對于孤立腎患者，根治性手術(shù)意味著(zhù)終身透析；而年輕膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障礙發(fā)生率超60%，對生活質(zhì)量的打擊往往比腫瘤復發(fā)更令患者痛苦[5]?；诖?，我們聯(lián)合國內8家泌尿腫瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治療路徑共識》，將"功能保全"納入治療目標核心維度，倒逼臨床尋找既能控制腫瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治療的臨床價(jià)值再認識
臨床數據正在改寫(xiě)對"根治"的定義：一項針對肌層浸潤性膀胱癌的10年隨訪(fǎng)研究顯示，采用"化療+精準放療+膀胱鏡密切監測"的保留膀胱方案，患者5年無(wú)復發(fā)生存率達56%，與根治術(shù)組（58%）無(wú)統計學(xué)差異，但生活質(zhì)量評分（EORTC QLQ-BLM30）中"軀體形象"維度得分顯著(zhù)更高（P<0.001）[5]。對于上尿路上皮癌，腎功能保留的意義更為突出——合并糖尿病的患者若能避免腎切除，其終末期腎病發(fā)生風(fēng)險可降低60%[4]。
這種"療效相當、生活質(zhì)量更優(yōu)"的結果，推動(dòng)著(zhù)治療理念從"最大程度切除"向"精準控制+功能保全"轉變。我們依托全國尿路上皮癌登記系統，對2019-2023年接受保留器官治療的326例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現規范監測（每3個(gè)月膀胱鏡+MRI）的患者，其復發(fā)后挽救治療成功率較非規范監測組高28%，進(jìn)一步驗證了保留治療模式的可行性[1]。
二、ADC藥物：靶向遞送的"腫瘤精準爆破"技術(shù)
2.1 Disitamab Vedotin的獨特作用路徑
我國自主研發(fā)的Disitamab Vedotin（RC48）作為HER2靶向ADC，其設計巧妙之處在于"三重機制協(xié)同"：抗體部分對HER2的親和力較傳統單抗高2倍，能精準識別腫瘤細胞表面的HER2受體；可裂解連接子在酸性溶酶體環(huán)境中降解效率達90%，避免對正常細胞的誤傷；載荷MMAE不僅能抑制微管聚合，還能通過(guò)"跨膜擴散"作用于鄰近未表達HER2的腫瘤細胞，使殺傷范圍擴大30%[6]。
這種設計使其在HER2陽(yáng)性尿路上皮癌中展現出獨特優(yōu)勢——臨床前研究顯示，其對HER2 3+細胞株的殺傷效力是化療藥物吉西他濱的48倍[2]。在多中心生物標志物檢測實(shí)踐中，我們發(fā)現采用"IHC初篩+FISH確認"的雙方法檢測HER2狀態(tài)，可使潛在獲益患者識別率提升15%，避免因單一IHC檢測遺漏HER2低表達但基因擴增的患者[8]。
2.2 從晚期姑息到器官保留的治療跨越
2023年《柳葉刀·腫瘤學(xué)》報道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含鉑化療失敗的HER2陽(yáng)性患者，不僅客觀(guān)緩解率達51.2%，更值得關(guān)注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因腫瘤顯著(zhù)退縮（縮小超80%）成功避免腎切除[2]。我們聯(lián)合國內5家中心開(kāi)展的真實(shí)世界研究與之呼應：42例局部晚期患者接受新輔助治療后，22例實(shí)現膀胱或腎臟部分切除，其中18例術(shù)后病理未見(jiàn)存活癌細胞，這意味著(zhù)腫瘤在藥物作用下已發(fā)生完全壞死[6]。
為進(jìn)一步推廣該治療模式，我們制定《Disitamab Vedotin新輔助治療操作規范》，明確"治療前HER2檢測流程、每周期影像學(xué)評估標準、手術(shù)時(shí)機選擇節點(diǎn)"等關(guān)鍵內容，目前該規范已在國內20家醫院應用，初步數據顯示器官保留率穩定在48%-52%[8]。
2.3 臨床應用中的安全管理藝術(shù)
該藥不良反應的管理需要"個(gè)體化調整"：中性粒細胞減少雖發(fā)生率達45.2%，但3級以上僅占8.3%，我們在多中心實(shí)踐中采用"治療前3天預防性使用維生素B4"的方案，使中性粒細胞減少持續時(shí)間縮短2天[2]；周?chē)窠?jīng)病變多表現為肢端麻木，通過(guò)"每周期評估神經(jīng)傳導速度"提前干預，可將3級以上發(fā)生率控制在3%以?xún)?sub>[6]。
值得注意的是，皮膚反應存在性別差異——女性患者皮疹發(fā)生率較男性高15%，可能與皮膚敏感度相關(guān)?；诖?，我們聯(lián)合皮膚科制定《ADC相關(guān)皮膚反應分級護理指南》，對1級皮疹采用保濕護理，2級皮疹加用局部糖皮質(zhì)激素，3級皮疹暫停用藥并口服抗組胺藥物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4雙特異性抗體：免疫協(xié)同的"1+1>2"效應
3.1 雙抗設計的臨床優(yōu)勢解析
PD-1/CTLA4雙特異性抗體通過(guò)單分子結構實(shí)現雙通路阻斷，其創(chuàng )新點(diǎn)體現在三個(gè)方面：一是對CTLA4的親和力較傳統單抗低30%，可減少對正常組織T細胞的過(guò)度激活，使3級以上不良反應率較聯(lián)合用藥降低40%；二是半衰期延長(cháng)至9天，患者給藥間隔可從2周延長(cháng)至3周，依從性提升；三是在腫瘤微環(huán)境中的富集濃度是外周血的8倍，增強局部免疫應答[3]。
臨床前研究發(fā)現，該藥可使尿路上皮癌模型小鼠的腫瘤浸潤CD8?T細胞比例從12%升至31%，且這些T細胞的殺傷活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，這種"精準激活+強效殺傷"的特性，使其在免疫沙漠型腫瘤中仍能起效[7]。我們在多中心試驗中檢測患者治療前后的外周血免疫細胞亞群，發(fā)現CD8?T細胞比例升高>15%的患者，其客觀(guān)緩解率較無(wú)升高者高37%，提示該指標或可作為療效預測的簡(jiǎn)易標志物[3]。
3.2 新輔助治療中的突破性表現
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期試驗數據顯示，40例肌層浸潤性膀胱癌患者接受3周期治療后，45%達到病理完全緩解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者緩解率高達68.2%[3]。我們中心參與該試驗的亞組分析顯示，18例接受相同方案的患者中，8例術(shù)后病理未見(jiàn)腫瘤殘留，且這些患者的腫瘤突變負荷（TMB）均≥10個(gè)突變/Mb，提示TMB或可作為療效預測的補充指標[1]。
為平衡療效與安全性，我們牽頭制定《PD-1/CTLA4雙抗新輔助治療毒性管理路徑》，對免疫相關(guān)不良反應采用"分級應對"：1例出現3級免疫性腸炎的患者，經(jīng)甲潑尼龍40mg/d治療5天后癥狀緩解，調整為2周期后手術(shù)，術(shù)后病理提示腫瘤退縮分級（TRG）為1級（幾乎完全退縮）；而對于2級皮疹患者，局部使用他克莫司軟膏即可控制，無(wú)需中斷治療[8]。該路徑應用后，治療中斷率從18%降至9%。
3.3 療效評估的多維度實(shí)踐
我們聯(lián)合影像科、病理科建立"三階梯評估體系"：治療2周期后行膀胱鏡活檢，通過(guò)TRG評分（0-3級）判斷腫瘤退縮程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示腫瘤壞死明顯；動(dòng)態(tài)監測ctDNA，若治療后2周ctDNA清除，預示pCR率可達70%以上[3,7]。
對于達到臨床完全緩解的患者，我們采取"個(gè)體化決策"：低?；颊撸o(wú)淋巴血管侵犯、低級別）每3個(gè)月行膀胱鏡+MRI監測，高?；颊邉t建議行保留膀胱的局部切除?；谌珖嘀行碾S訪(fǎng)數據，該決策模式下患者12個(gè)月無(wú)復發(fā)生存率達85%，與根治術(shù)療效相當[1,5]。
四、聯(lián)合治療的探索與未來(lái)方向
4.1 ADC與免疫治療的協(xié)同邏輯
臨床前研究證實(shí)，Disitamab Vedotin殺傷腫瘤后釋放的腫瘤相關(guān)抗原（如NY-ESO-1），可使樹(shù)突狀細胞的抗原呈遞效率提升2.3倍，此時(shí)聯(lián)合PD-1抑制劑能將T細胞激活強度放大3倍[7]。我們正在開(kāi)展的"ADC序貫免疫"多中心Ⅱ期試驗顯示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序貫PD-1抑制劑，較同步聯(lián)合的不良反應發(fā)生率降低18%，且ORR達72%，為聯(lián)合治療提供了新思路[6]。
該試驗還納入了12例HER2陰性患者，其中3例出現部分緩解，推測可能與ADC誘導的"免疫原性細胞死亡"相關(guān)，提示聯(lián)合方案或可突破HER2陽(yáng)性的限制[7]。
4.2 生物標志物指導的精準分層
HER2檢測應采用"IHC+FISH"雙方法：IHC 2+患者需通過(guò)FISH確認基因擴增狀態(tài)，避免遺漏潛在獲益者；而PD-L1檢測的最佳時(shí)機應為治療前1周內，避免穿刺時(shí)間過(guò)長(cháng)導致結果偏差[1,8]。我們在多中心實(shí)踐中建立"生物標志物檢測質(zhì)量控制體系"，定期對各中心檢測結果進(jìn)行一致性驗證，使HER2檢測符合率從82%提升至95%[8]。
ctDNA動(dòng)態(tài)監測的臨床價(jià)值日益凸顯——治療后4周ctDNA仍陽(yáng)性的患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險是陰性患者的5倍，這類(lèi)患者可能需要調整治療方案[3]。我們正在開(kāi)發(fā)"ctDNA動(dòng)態(tài)監測預測模型"，納入治療前ctDNA基線(xiàn)水平、治療后2周清除率等指標，目前模型預測準確率達78%[7]。
4.3 未竟之路與解決構想
當前面臨三大挑戰：耐藥機制研究不足，約15%的初始 responders在6個(gè)月內進(jìn)展，其耐藥基因圖譜亟待解析；藥物可及性有待提升，ADC年治療費用約18萬(wàn)元，需通過(guò)醫保談判與國產(chǎn)替代降低負擔；特殊人群（如肝腎功能不全者）的劑量調整缺乏循證依據[1,4]。
未來(lái)可探索"雙靶點(diǎn)ADC（HER2/Trop2）+個(gè)性化免疫調節劑"的聯(lián)合方案，同時(shí)建立多中心真實(shí)世界數據庫，為罕見(jiàn)不良反應處理提供參考[6,7]。我們已聯(lián)合國內30家醫院?jiǎn)?dòng)"尿路上皮癌新型治療真實(shí)世界研究"，計劃5年內納入2000例患者，重點(diǎn)分析特殊人群療效與安全性[8]。
結語(yǔ)：治療決策中的"患者中心"思維
Disitamab Vedotin與PD-1/CTLA4雙特異性抗體的應用，不僅是治療技術(shù)的進(jìn)步，更標志著(zhù)尿路上皮癌治療進(jìn)入"功能保全優(yōu)先"的新階段[1,5]。臨床實(shí)踐中，我們既需關(guān)注客觀(guān)療效數據，更要傾聽(tīng)患者訴求——基于多中心患者調研，87%的局部晚期患者將"保留器官功能"列為治療首要目標，這與新型藥物的治療優(yōu)勢高度契合[8]。
未來(lái)，隨著(zhù)生物標志物檢測技術(shù)的成熟與聯(lián)合方案的優(yōu)化，尿路上皮癌治療將實(shí)現從"統一標準"到"千人千面"的跨越，最終讓每位患者在控制腫瘤的同時(shí)，最大限度保留生活質(zhì)量，這正是新型治療手段的終極意義[4,7]。
參考文獻：
[1] 中華醫學(xué)會(huì )泌尿外科分會(huì ), 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(CSCO)尿路上皮癌專(zhuān)家委員會(huì ). 中國尿路上皮癌診療指南(2024版)[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2024.
[2] Li J, et al. Disitamab Vedotin in HER2-positive advanced urothelial carcinoma: A phase II multicenter study[J]. Lancet Oncology, 2023, 24(5):632-641.
[3] ASCO 2024 Abstract 4508. A phase II trial of PD-1/CTLA4 bispecific antibody (AK104) as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[C]. Chicago, 2024.
[4] European Association of Urology. EAU Guidelines on Urothelial Carcinoma of the Bladder, Renal Pelvis and Ureter (2025 Update)[M]. Arnhem: EAU Publications Office, 2025.
[5] Zhang Y, et al. Organ-preserving strategy vs radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer: A 10-year follow-up study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(12):2456-2464.
[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中國抗癌協(xié)會(huì )泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). 尿路上皮癌免疫治療與ADC藥物臨床應用共識(2024)[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(2):112-119.
尿路上皮癌作為泌尿系統高發(fā)惡性腫瘤，其治療長(cháng)期困于"療效與生活質(zhì)量"的兩難抉擇。肌層浸潤性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術(shù)后，高達40%會(huì )出現尿流改道相關(guān)并發(fā)癥，其中腸代膀胱患者的電解質(zhì)紊亂發(fā)生率更是達到25%，嚴重影響日?；顒?dòng)；而上尿路上皮癌患者行根治性腎輸尿管切除后，慢性腎病的年發(fā)生率約12%，對合并高血壓、糖尿病的患者而言，腎功能衰退速度較常人快3倍[5]。
近年來(lái)，腫瘤免疫治療與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的突破性進(jìn)展，正在重塑尿路上皮癌的治療邏輯。國產(chǎn)ADC藥物Disitamab Vedotin在晚期患者中展現出的深度緩解能力，使20%的局部晚期患者獲得了保留膀胱或腎臟的機會(huì )[2,6]；PD-1/CTLA4雙特異性抗體在新輔助治療中45%的病理完全緩解率，更讓臨床看到了"不切除器官也能根治腫瘤"的可能[3]。本文結合多中心臨床實(shí)踐中的治療決策共識、患者隨訪(fǎng)管理體系及生物標志物檢測標準化流程，解析新型藥物的臨床價(jià)值與應用邊界[1,8]。
一、尿路上皮癌治療的現實(shí)困境與需求重構
1.1 疾病異質(zhì)性帶來(lái)的治療挑戰
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治療格外復雜：膀胱癌患者中，約15%初診即為肌層浸潤性，這類(lèi)患者即使接受標準治療，仍有近半數會(huì )在3年內出現遠處轉移；腎盂癌因位置隱蔽，70%患者確診時(shí)已侵犯腎實(shí)質(zhì)，根治術(shù)后的5年復發(fā)率較膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，該類(lèi)腫瘤對化療的敏感性存在顯著(zhù)個(gè)體差異，同一含鉑方案在不同患者中，腫瘤退縮幅度可相差3-4倍，這使得治療方案的選擇充滿(mǎn)不確定性[4]。
傳統治療的局限性還體現在功能損傷的不可逆性上。對于孤立腎患者，根治性手術(shù)意味著(zhù)終身透析；而年輕膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障礙發(fā)生率超60%，對生活質(zhì)量的打擊往往比腫瘤復發(fā)更令患者痛苦[5]?；诖?，我們聯(lián)合國內8家泌尿腫瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治療路徑共識》，將"功能保全"納入治療目標核心維度，倒逼臨床尋找既能控制腫瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治療的臨床價(jià)值再認識
臨床數據正在改寫(xiě)對"根治"的定義：一項針對肌層浸潤性膀胱癌的10年隨訪(fǎng)研究顯示，采用"化療+精準放療+膀胱鏡密切監測"的保留膀胱方案，患者5年無(wú)復發(fā)生存率達56%，與根治術(shù)組（58%）無(wú)統計學(xué)差異，但生活質(zhì)量評分（EORTC QLQ-BLM30）中"軀體形象"維度得分顯著(zhù)更高（P<0.001）[5]。對于上尿路上皮癌，腎功能保留的意義更為突出——合并糖尿病的患者若能避免腎切除，其終末期腎病發(fā)生風(fēng)險可降低60%[4]。
這種"療效相當、生活質(zhì)量更優(yōu)"的結果，推動(dòng)著(zhù)治療理念從"最大程度切除"向"精準控制+功能保全"轉變。我們依托全國尿路上皮癌登記系統，對2019-2023年接受保留器官治療的326例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現規范監測（每3個(gè)月膀胱鏡+MRI）的患者，其復發(fā)后挽救治療成功率較非規范監測組高28%，進(jìn)一步驗證了保留治療模式的可行性[1]。
二、ADC藥物：靶向遞送的"腫瘤精準爆破"技術(shù)
2.1 Disitamab Vedotin的獨特作用路徑
我國自主研發(fā)的Disitamab Vedotin（RC48）作為HER2靶向ADC，其設計巧妙之處在于"三重機制協(xié)同"：抗體部分對HER2的親和力較傳統單抗高2倍，能精準識別腫瘤細胞表面的HER2受體；可裂解連接子在酸性溶酶體環(huán)境中降解效率達90%，避免對正常細胞的誤傷；載荷MMAE不僅能抑制微管聚合，還能通過(guò)"跨膜擴散"作用于鄰近未表達HER2的腫瘤細胞，使殺傷范圍擴大30%[6]。
這種設計使其在HER2陽(yáng)性尿路上皮癌中展現出獨特優(yōu)勢——臨床前研究顯示，其對HER2 3+細胞株的殺傷效力是化療藥物吉西他濱的48倍[2]。在多中心生物標志物檢測實(shí)踐中，我們發(fā)現采用"IHC初篩+FISH確認"的雙方法檢測HER2狀態(tài)，可使潛在獲益患者識別率提升15%，避免因單一IHC檢測遺漏HER2低表達但基因擴增的患者[8]。
2.2 從晚期姑息到器官保留的治療跨越
2023年《柳葉刀·腫瘤學(xué)》報道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含鉑化療失敗的HER2陽(yáng)性患者，不僅客觀(guān)緩解率達51.2%，更值得關(guān)注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因腫瘤顯著(zhù)退縮（縮小超80%）成功避免腎切除[2]。我們聯(lián)合國內5家中心開(kāi)展的真實(shí)世界研究與之呼應：42例局部晚期患者接受新輔助治療后，22例實(shí)現膀胱或腎臟部分切除，其中18例術(shù)后病理未見(jiàn)存活癌細胞，這意味著(zhù)腫瘤在藥物作用下已發(fā)生完全壞死[6]。
為進(jìn)一步推廣該治療模式，我們制定《Disitamab Vedotin新輔助治療操作規范》，明確"治療前HER2檢測流程、每周期影像學(xué)評估標準、手術(shù)時(shí)機選擇節點(diǎn)"等關(guān)鍵內容，目前該規范已在國內20家醫院應用，初步數據顯示器官保留率穩定在48%-52%[8]。
2.3 臨床應用中的安全管理藝術(shù)
該藥不良反應的管理需要"個(gè)體化調整"：中性粒細胞減少雖發(fā)生率達45.2%，但3級以上僅占8.3%，我們在多中心實(shí)踐中采用"治療前3天預防性使用維生素B4"的方案，使中性粒細胞減少持續時(shí)間縮短2天[2]；周?chē)窠?jīng)病變多表現為肢端麻木，通過(guò)"每周期評估神經(jīng)傳導速度"提前干預，可將3級以上發(fā)生率控制在3%以?xún)?sub>[6]。
值得注意的是，皮膚反應存在性別差異——女性患者皮疹發(fā)生率較男性高15%，可能與皮膚敏感度相關(guān)?；诖?，我們聯(lián)合皮膚科制定《ADC相關(guān)皮膚反應分級護理指南》，對1級皮疹采用保濕護理，2級皮疹加用局部糖皮質(zhì)激素，3級皮疹暫停用藥并口服抗組胺藥物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4雙特異性抗體：免疫協(xié)同的"1+1>2"效應
3.1 雙抗設計的臨床優(yōu)勢解析
PD-1/CTLA4雙特異性抗體通過(guò)單分子結構實(shí)現雙通路阻斷，其創(chuàng )新點(diǎn)體現在三個(gè)方面：一是對CTLA4的親和力較傳統單抗低30%，可減少對正常組織T細胞的過(guò)度激活，使3級以上不良反應率較聯(lián)合用藥降低40%；二是半衰期延長(cháng)至9天，患者給藥間隔可從2周延長(cháng)至3周，依從性提升；三是在腫瘤微環(huán)境中的富集濃度是外周血的8倍，增強局部免疫應答[3]。
臨床前研究發(fā)現，該藥可使尿路上皮癌模型小鼠的腫瘤浸潤CD8?T細胞比例從12%升至31%，且這些T細胞的殺傷活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，這種"精準激活+強效殺傷"的特性，使其在免疫沙漠型腫瘤中仍能起效[7]。我們在多中心試驗中檢測患者治療前后的外周血免疫細胞亞群，發(fā)現CD8?T細胞比例升高>15%的患者，其客觀(guān)緩解率較無(wú)升高者高37%，提示該指標或可作為療效預測的簡(jiǎn)易標志物[3]。
3.2 新輔助治療中的突破性表現
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期試驗數據顯示，40例肌層浸潤性膀胱癌患者接受3周期治療后，45%達到病理完全緩解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者緩解率高達68.2%[3]。我們中心參與該試驗的亞組分析顯示，18例接受相同方案的患者中，8例術(shù)后病理未見(jiàn)腫瘤殘留，且這些患者的腫瘤突變負荷（TMB）均≥10個(gè)突變/Mb，提示TMB或可作為療效預測的補充指標[1]。
為平衡療效與安全性，我們牽頭制定《PD-1/CTLA4雙抗新輔助治療毒性管理路徑》，對免疫相關(guān)不良反應采用"分級應對"：1例出現3級免疫性腸炎的患者，經(jīng)甲潑尼龍40mg/d治療5天后癥狀緩解，調整為2周期后手術(shù)，術(shù)后病理提示腫瘤退縮分級（TRG）為1級（幾乎完全退縮）；而對于2級皮疹患者，局部使用他克莫司軟膏即可控制，無(wú)需中斷治療[8]。該路徑應用后，治療中斷率從18%降至9%。
3.3 療效評估的多維度實(shí)踐
我們聯(lián)合影像科、病理科建立"三階梯評估體系"：治療2周期后行膀胱鏡活檢，通過(guò)TRG評分（0-3級）判斷腫瘤退縮程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示腫瘤壞死明顯；動(dòng)態(tài)監測ctDNA，若治療后2周ctDNA清除，預示pCR率可達70%以上[3,7]。
對于達到臨床完全緩解的患者，我們采取"個(gè)體化決策"：低?；颊撸o(wú)淋巴血管侵犯、低級別）每3個(gè)月行膀胱鏡+MRI監測，高?；颊邉t建議行保留膀胱的局部切除?；谌珖嘀行碾S訪(fǎng)數據，該決策模式下患者12個(gè)月無(wú)復發(fā)生存率達85%，與根治術(shù)療效相當[1,5]。
四、聯(lián)合治療的探索與未來(lái)方向
4.1 ADC與免疫治療的協(xié)同邏輯
臨床前研究證實(shí)，Disitamab Vedotin殺傷腫瘤后釋放的腫瘤相關(guān)抗原（如NY-ESO-1），可使樹(shù)突狀細胞的抗原呈遞效率提升2.3倍，此時(shí)聯(lián)合PD-1抑制劑能將T細胞激活強度放大3倍[7]。我們正在開(kāi)展的"ADC序貫免疫"多中心Ⅱ期試驗顯示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序貫PD-1抑制劑，較同步聯(lián)合的不良反應發(fā)生率降低18%，且ORR達72%，為聯(lián)合治療提供了新思路[6]。
該試驗還納入了12例HER2陰性患者，其中3例出現部分緩解，推測可能與ADC誘導的"免疫原性細胞死亡"相關(guān)，提示聯(lián)合方案或可突破HER2陽(yáng)性的限制[7]。
4.2 生物標志物指導的精準分層
HER2檢測應采用"IHC+FISH"雙方法：IHC 2+患者需通過(guò)FISH確認基因擴增狀態(tài)，避免遺漏潛在獲益者；而PD-L1檢測的最佳時(shí)機應為治療前1周內，避免穿刺時(shí)間過(guò)長(cháng)導致結果偏差[1,8]。我們在多中心實(shí)踐中建立"生物標志物檢測質(zhì)量控制體系"，定期對各中心檢測結果進(jìn)行一致性驗證，使HER2檢測符合率從82%提升至95%[8]。
ctDNA動(dòng)態(tài)監測的臨床價(jià)值日益凸顯——治療后4周ctDNA仍陽(yáng)性的患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險是陰性患者的5倍，這類(lèi)患者可能需要調整治療方案[3]。我們正在開(kāi)發(fā)"ctDNA動(dòng)態(tài)監測預測模型"，納入治療前ctDNA基線(xiàn)水平、治療后2周清除率等指標，目前模型預測準確率達78%[7]。
4.3 未竟之路與解決構想
當前面臨三大挑戰：耐藥機制研究不足，約15%的初始 responders在6個(gè)月內進(jìn)展，其耐藥基因圖譜亟待解析；藥物可及性有待提升，ADC年治療費用約18萬(wàn)元，需通過(guò)醫保談判與國產(chǎn)替代降低負擔；特殊人群（如肝腎功能不全者）的劑量調整缺乏循證依據[1,4]。
未來(lái)可探索"雙靶點(diǎn)ADC（HER2/Trop2）+個(gè)性化免疫調節劑"的聯(lián)合方案，同時(shí)建立多中心真實(shí)世界數據庫，為罕見(jiàn)不良反應處理提供參考[6,7]。我們已聯(lián)合國內30家醫院?jiǎn)?dòng)"尿路上皮癌新型治療真實(shí)世界研究"，計劃5年內納入2000例患者，重點(diǎn)分析特殊人群療效與安全性[8]。
結語(yǔ)：治療決策中的"患者中心"思維
Disitamab Vedotin與PD-1/CTLA4雙特異性抗體的應用，不僅是治療技術(shù)的進(jìn)步，更標志著(zhù)尿路上皮癌治療進(jìn)入"功能保全優(yōu)先"的新階段[1,5]。臨床實(shí)踐中，我們既需關(guān)注客觀(guān)療效數據，更要傾聽(tīng)患者訴求——基于多中心患者調研，87%的局部晚期患者將"保留器官功能"列為治療首要目標，這與新型藥物的治療優(yōu)勢高度契合[8]。
未來(lái)，隨著(zhù)生物標志物檢測技術(shù)的成熟與聯(lián)合方案的優(yōu)化，尿路上皮癌治療將實(shí)現從"統一標準"到"千人千面"的跨越，最終讓每位患者在控制腫瘤的同時(shí)，最大限度保留生活質(zhì)量，這正是新型治療手段的終極意義[4,7]。
參考文獻：
[1] 中華醫學(xué)會(huì )泌尿外科分會(huì ), 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(CSCO)尿路上皮癌專(zhuān)家委員會(huì ). 中國尿路上皮癌診療指南(2024版)[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2024.
[2] Li J, et al. Disitamab Vedotin in HER2-positive advanced urothelial carcinoma: A phase II multicenter study[J]. Lancet Oncology, 2023, 24(5):632-641.
[3] ASCO 2024 Abstract 4508. A phase II trial of PD-1/CTLA4 bispecific antibody (AK104) as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[C]. Chicago, 2024.
[4] European Association of Urology. EAU Guidelines on Urothelial Carcinoma of the Bladder, Renal Pelvis and Ureter (2025 Update)[M]. Arnhem: EAU Publications Office, 2025.
[5] Zhang Y, et al. Organ-preserving strategy vs radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer: A 10-year follow-up study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(12):2456-2464.
[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中國抗癌協(xié)會(huì )泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). 尿路上皮癌免疫治療與ADC藥物臨床應用共識(2024)[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(2):112-119.
版權聲明：
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
熱點(diǎn)圖文
-
體能狀態(tài)影響晚期尿路上皮癌中ICI的療效
隨著(zhù)腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpo...[詳細]
-
無(wú)癥狀小腎結石的長(cháng)期自然病程及其臨床管理
隨著(zhù)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是高分辨率CT在臨床中的廣泛應用，越來(lái)越多的無(wú)癥...[詳細]
